Cose che non si vorrebbero mai conoscere, ma che purtroppo sono realtà. Studio Scientifico su Chemioresitenza.


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Tra i tumori dell’età pediatrica, la leucemia linfoblastica acuta (LLA) è la patologia più frequente: le leucemie acute costituiscono il 35% di tutte le forme tumorali e, fra queste, la LLA costituisce l’80%. Negli ultimi 20-30 anni, il trattamento è stato coronato da successo in un numero sempre maggiore di casi, con percentuali di sopravvivenza che oggi superano il 70%. Tuttavia, la resistenza alla chemioterapia rappresenta un forte ostacolo al successo del trattamento terapeutico in un numero consistente di bambini affetti da forme di leucemia non responsive alle terapie tradizionali. Questi bambini hanno attualmente prospettive di guarigione inferiori al 20%.

Stato dell’arte

Il progetto di ricerca dal titolo “Identificazione di nuovi marcatori molecolari per il disegno di strategie terapeutiche nelle leucemie acute del bambino” coordinato dalla Prof.ssa Arcangeli ha condotto alla identificazione di nuovi marcatori molecolari delle leucemie acute: i canali ionici. Si tratta di quelle proteine che sono presenti sulle membrane delle cellule e hanno il compito di trasportare gli ioni attraverso le membrane e di stabilire una differenza di potenziale elettrico. I canali ionici si comportano come “antenne” sulle cellule leucemiche, e sono in grado di sentire i messaggi provenienti dall’ambiente esterno, compreso il midollo osseo. Il midollo osseo, è la sede in cui sia le normali cellule staminali ematopietiche, sia, e a maggior ragione, le cellule leucemiche, sopravvivono e crescono, prendendo il sopravvento sulle cellule normali. Nel contesto della chemioresistenza, suscita un interesse particolare proprio il midollo osseo, ambiente in cui le cellule leucemiche non solo sopravvivono e crescono ma anche possono rifugiarsi e sfuggire così all’azione dei farmaci antitumorali. Da questi studi è emerso che il canale ionico che funziona da “antenna” nelle leucemie acute pediatriche, è un canale deputato al trasporto di ioni potassio, normalmente conosciuto come canale hERG. E’ stato osservato infatti che, sulla membrana delle cellule leucemiche, si forma un insieme di diverse proteine, quello che viene comunemente detto “complesso”, fra le quali il canale hERG, che ha la funzione di mantenere vitali le cellule leucemiche all’interno del midollo osseo anche quando esse vengono attaccate dalla chemioterapia. Quando il complesso di proteine si forma, il canale hERG comincia a funzionare, e questo fa sì che diversi “segnali” vengano accesi all’interno delle cellule leucemiche, arrivando fino al nucleo, e quindi favorendo la sopravvivenza e la crescita delle cellule leucemiche. Gli stessi “segnali”, e perciò la funzionalità di hERG, diventano quindi anche fondamentali per indurre la resistenza ai farmaci chemioterapici, che si instaura proprio all’interno del midollo osseo. E’ stato, a questo punto, immediato domandarsi se i diversi farmaci inibitori del canale hERG fossero in grado di revertire la chemioresistenza delle cellule leucemiche. Conducendo diversi tipi di prove sperimentali, comprese quelle sui topi inoculati con cellule leucemiche, abbiamo potuto dimostrare che, diversi farmaci inibitori di hERG sono in grado di migliorare in modo sensibile l’andamento della malattia leucemica, superando anche i fenomeni di resistenza. Quello che è importante sottolineare, è che questi effetti si osservano anche con quei farmaci che, pur avendo indicazioni terapeutiche diverse, sono anche in grado di inibire hERG. Risultati ottenuti

I risultati ottenuti sono stati oggetto di pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali e di due brevetti depositati nel 2009 (BREVETTO BI4111R “Nuove composizioni per il trattamento di chemioresistenti e/o di leucemie potenzialmente chemioresitenti”; BREVETTO BI4110R “Metodo e kit per la prevenzione e/o monitoraggio della chemioresistenza di forme leucemiche”). La fase successiva degli studi proseguirà nel progetto di ricerca dal titolo: “Messa a punto di terapie bersaglio molecolare: A) per il superamento della chemioresistenza; B) per il trattamento delle leucemie mieloidi”.

Obiettivi futuri

Il nostro obiettivo futuro sarà quello di trasferire alla clinica i risultati ottenuti fino ad ora in laboratorio. A tale scopo verrà in una prima fase condotta una sperimentazione il cui obiettivo sarà quello di definire nuovi protocolli terapeutici per le situazioni di neoplasie ematologiche caratterizzate da forte chemio resistenza. Tale sperimentazione verrà condotta utilizzando quelli che vengono definiti “modelli preclinici”, cioè inoculando in appositi animali di laboratorio cellule leucemiche isolate da pazienti affetti da leucemia. Durante questa sperimentazione verrà analizzato l’effetto di varie categorie di farmaci bloccanti del canale hERG, dosaggi diversi di questi ultimi e combinazioni con chemioterapici convenzionali quali corticosteroidi. Sulla base dei risultati ottenuti da questa prima fase di sperimentazione si potrà successivamente disegnare un trial clinico comprendente centri di Oncoematologia Pediatrica sia italiani che stranieri, nel quale verranno utilizzati i farmaci e i protocolli di somministrazione che avranno dato i migliori risultati nella sperimentazione precedentemente condotta.

Personale

Prof.ssa Arcangeli, Dr.ssa Crociani, Dr.ssa Pillozzi Dr De Lorenzo, Dr.ssa Mass

NOI PER VOI per il Meyer O.N.L.U.S.
c/o Ospedale “A.Meyer”, sez. oncoematologia, V.le G. Pieraccini 24, 50139 Firenze, sede operativa: Via Delle Panche 133/A 50141 Firenze tel/fax 055/580030 www.noipervoi.org e-mail info@noipervoi.org cod. fiscale 94022050481 ccp n°19477504

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